Sandra Bullock est l'agent spécial du FBI, Sarah Ashburn, une enquêtrice rigoureuse et méthodique dont la réputation la précède tant pour son excellence que son arrogance démesurée. Mélissa McCarthy quant à elle prête ses traits à l'agent de police de Boston, Shannon Mullins, reconnue pour son fort tempérament et son vocabulaire fleuri. L'une comme l'autre, n'a jamais eu de partenaire... ni vraiment d'ami. Ainsi, lorsque ces deux représentantes de la loi radicalement opposées sont obligées de faire équipe pour arrêter un baron de la drogue sans pitié, elles se retrouvent à devoir lutter non seulement contre un puissant syndicat du crime, mais aussi et surtout contre l'envie de s'entretuer.